Genetik değişim devri Homo II. Sapiens

Mikroskoplar bu defa 'insan' vücudunu değiştirmek ve geliştirmek üzere açıldı. Yapılan keşiflerin ardından ortaya çıkanlarsa en az insan DNA'sı kadar heyecan verici ve karmaşıktı.

Yazı: Kaan Sancar

"Yapay zekâ insan beyniyle bütünleşecek, insan ve teknoloji tekillik kazanacak. İnsan hafızası bulut hesaplarda depolanacak. Nanoteknolojik cihazlar bağışıklık sisteminin yerini alacak. Ölümsüzlüğün önü açılacak…" Yok, yok benim sözlerim değil bunlar; dünyaca ünlü ABD'li fütürist Ray Kurzweil'in geçtiğimiz günlerde dile getirdiği, oldukça ses getiren gelecek öngörüleri. Gerçekleşir mi bilinmez ama bu noktada sanırım "Dur, o kadar da hızlı değil." diyerek Kurzweil'i bir kenara bırakmamız gerekecek. Neden mi? Çünkü 'şu anda' dünyanın diğer noktalarında çok daha heyecan verici bilimsel gelişmeler yaşanıyor: İnsan DNA'sına yapılan küçük dokunuşlarla büyük değişimlerin önü açılıyor. Geleceği şekillendirecek hikâyemiz de tam da bu noktada başlıyor.

Öncelikle, şunu açıklığa kavuşturalım: Yüzyıllardır insanoğlunun hayallerini süsleyen, bilim kurgu filmleri ve fantastik Marvel yapımlarına konu olan 'üstün insan' ırkından bahsetmeyeceğiz. Yazımızda süper hızlı ya da uçabilen karakterler de yer almayacak. Odağımız sağlık, kahramanımız da gelecekte birçok genetik hastalığı tedavi etmesi beklenen - Cas9 isimli bir DNA düzenleme aracı. Şimdi; hazırsanız, kemerlerinizi takın çünkü mikroskobik boyutta bir maceraya çıkıyoruz.

BIR ARAÇ DESEK DE...
CRISPR hakkında ilk bilinmesi gereken, insanlar tarafından üretilen bir buluş değil; çoğu bakterinin yapısında doğal olarak bulunan bir savunma sistemi olduğu. İşgalci virüslerin üreyebilmek için bakterilere saldırıp kendi DNA'larını bakterilerin yapısına aktarmasının ardından, eğer bakteri hayatta kalabilirse, devreye giren sistem, DNA kesme-ekleme işlemlerinde aktif rol oynayan 'Cas9' enzimi yardımıyla virüs DNA'sının bir kopyasını 'rehber-RNA' ismi verilen bir proteine kopyalıyor ve virüs artıklarını bakterinin yapısından temizliyor.

Saldırı sonrası hayatta kalan ve virüsün bilgilerini arşivleyen bakteriler, olası bir ikinci atakta depolanan bu kimlik bilgilerini kullanarak virüsün enjekte edeceği genleri kendi yapılarından 'keserek' bakterinin bu saldırıdan zarar görmesini ya da virüs tarafından ele geçirilmesini önlüyor. CRISPR ve dâhilindeki 'Cas9' enzimi yardımıyla gerçekleşen bu işlem bakterinin aynı aileden gelen, benzer DNA dizilimlerine sahip virüslere karşı bağışıklık kazanmasını da sağlıyor.

Bakteri yapısındaki işlevi 2006 yılında keşfedilen CRISPR-Cas9'un bir nevi, daha önce hırsızlık yaptığı dükkâna tekrar giren bir hırsızı elindeki listeye bakarak tanıyan ve silahıyla uzaklaştıran bir güvenlik görevlisi olduğunu söyleyebiliriz. Şimdi aklınızda şu soru belirmiş olmalı: Peki, iyi güzel de bakterileri hücrelerinde yaşanan bu olayın insanlığa ne gibi bir faydası olabilir?

Kaliforniya Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü'nden Prof. Jennifer Doudna ve Max Planck Enstitüsü Enfeksiyon Biyolojisi Bölümü'nden Prof. Emmanuelle Charpentier de kendilerine bu soruyu sordu. Önlerinde keşfedilmeyi bekleyen büyük bir buluş olduğunu fark edip buzdağının görünmeyen yüzüne odaklandıklarındaysa CRISPR'ın insan sağlığı için çığır açabilecek bir tedavi yöntemi olduğunu fark ettiler.

MİKROSKOBİK DEĞİŞİMLERİN DEV ETKİSİ
Gerçekleştirdikleri keşif sonrası CRISPRCas9'u insan vücudunda kullanılabilecek şekilde değiştirme fikrini ortaya atan Prof. J. Doudna ve Prof. E. Charpentier 2012 yılında 'rehber RNA'ya insan vücudunda bulunan hastalıklı genlerinin kimlik bilgilerini yerleştirerek bu genlerin insan DNA'sından silinmesini sağlayan bir sistem tasarladı. Sistemin bir diğer özelliği de geliştirildiğinde silmenin yanı sıra genleri istenilen genlerle değiştirebilme potansiyelini de bulundurmasıydı. Bir nevi güvenlik görevlimiz CRISPR'ı belirli bir yol haritasıyla güçlendiren bilim insanları, bu sistemle genetikçi ve tıp araştırmacılarının, genlerin çeşitli kısımlarına ekleme, çıkarmalar ya da DNA diziliminde değişim yapmalarına olanak tanıyan bir araç ortaya çıkarmış oldular.

Prof. Jennifer Doudna, CRISPR ve Cas9'un insan genleri üzerinde kullanılabileceği fikrinin nasıl ortaya çıktığını şöyle açıklıyor: "Çoğu bakteri hücrelerinde, her duruma uyabilen ve virüssel DNA'yı tespit edip yok edebilen CRISPR adlı bir bağışıklık sistemi mevcuttur. Bu sistemin bir kısmı, virüssel DNA'yı bulup, çıkartıp nihayetinde spesifik bir şekilde çürütebilen Cas9 adlı proteinden oluşur. CRISPR bakterilerin virüssel enfeksiyonlar ile nasıl savaştığını araştıran basit bir proje sayesinde doğdu. Cas9 proteinin aktivitesini anlamak için yaptığımız araştırmada fark ettik ki geçmişte mümkün olmayan fırsatlar sunan bu proteinin işlevlerini, belirli DNA parçalarının hücre içinden çıkartılması ya da eklenmesini sağlayan bir yol olarak insan genleri üzerinde kullanabilirdik."

Prof. J. Doudna'nın 'moleküler cerrah bıçağı' olarak tanımladığı bu sistem tanıtıldığında daha önceki tekniklerden daha hızlı, daha ucuz ve daha güvenilir bir tedavi yöntemi olarak ön plana çıktı. Basit, çok yönlü ve duyarlı bir genom düzenleme yöntemi olan CRISPR'ın geleceği etkileyecek en fazla etkilemesi beklenen özelliği ise, Prof. J. Dougna'ya göre, programlanabilir olmasıydı.

YEPYENİ BİR TEDAVİ YÖNTEMİ
Prof. Jennifer Doudna ve Prof. Emmanuelle Charpentier'in bilim dünyasını heyecanlandıran bu buluşunun ardından diğer bilim insanları da CRISPR-Cas9'u kullanarak dünyanın pek çok ülkesindeki araştırma merkezlerinde yoğun çalışmalar gerçekleştirmeye başladı. 2013'te bitki ve hayvan genleri üzerinde yapılan deneylerin ardından 2015'te Çin'de bir grup bilim insanı, CRISPR-Cas9 sistemini ilk kez bir insan embriyosu üzerinde kullandı. Genetik yapısında problemler olan bu insan embriyosunda değişiklikler başarılı bir biçimde yapılsa da bu çalışmada genetiği değiştirilen embriyo insana nakledilemedi. 2016 yılında tekrar girişime geçen Çinli bilim insanları CRISPR-Cas9'u bu defa bir akciğer kanseri hastasının genlerinde kullandı ve çalışmanın sonuçları henüz ortaya çıkmamış olsa da CRISPR'la genetik yapısı değiştirilen bir gen ilk defa insan vücuduna aktarılmış oldu.

Farklı ülkelerde gerçekleşen birkaç farklı uygulamanın ardından takvimler 2017 Yaz'ını gösterdiğinde ise Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi'nden Dr. Shoukhrat Mitalipov ve ekibi CRISPRCas9 ile kalp hastalıklarına neden olabilen ölümcül bir geni insan DNA'sından ayrıştırmayı başararak CRISPR-Cas9'u ABD'de ilk defa kullandı. Dr. Mitalipov'a göre, bu işlem hastanın genleri yoluyla nesilden nesile aktarılarak nihayetinde tüm insanlığı etkileyecek sağlıklı gen aktarımının da başlangıcı niteliğindeydi.

Son yıllarda yaşanan bu gelişmeler doğrultusunda önümüzdeki yıllarda CRISPR-Cas9'un evrilmesi ve laboratuvar ekipmanlarının gelişmesiyle doğru orantılı olarak sistem ile ilgili çalışmaların artmasının beklendiğini söyleyebiliriz. Birçok bilim insanı da bu doğrultuda CRISPR-Cas9'un önümüzdeki yıllarda genetik hastalıkların önlenmesi konusunda insanlığa yarar sağlayacağını ve yapılan tüm bu çalışmaların insanlık için yeni bir dönemin başlangıcına zemin hazırlayacağını belirtiyor. Peki, bu bahsedilen genetik hastalıklar tam olarak neler?

AIDS VE KANSERE ELVEDA
CRISPR-Cas9'un özellikle nokta mutasyon olarak adlandırılan tek gen üzerinde oluşan hastalıkların ortadan kaldırılmasında büyük rol oynayacağı düşünülüyor. Bu yöntemle insanoğlunun yaşamından silmesi beklenen genetik hastalıklardan ilki AIDS. HIV virüsünün bağışıklık sistemi hücrelerini işgal ederek hücreleri mutasyona uğratması ve sonrasında hücrelerde oluşan ilaç direnci sonucu ortaya çıkan hastalığı şu anda yavaşlatan ve kontrol altına alan tedavi yöntemleri mevcut olsa da HIV'li hücreleri insan vücudundan kesip atabilen bir çözüm bulunmuyor. İleride CRISPR-Cas9 sayesinde hastalık taşıyan hücrelerin insan genlerinden ayrıştırılarak çürütülebileceği ve hastalığın ortadan kalkacağı düşünülüyor. Bu konuda hayvan genlerinde yapılan çalışmalar da bunun mümkün olabileceğini ortaya koyuyor.

'Moleküler cerrah bıçağı' CRISPRCas9' un tedavi edilmesini sağlayacağı genetik hastalıklardan bir diğeri de kanser. Yapısı bozulan, diğer bir deyişle, hasar gören genler nedeniyle ortaya çıkan kanser vakalarının CRISPR kullanılarak tedavisinin iki farklı yöntem kullanılarak gerçekleşebileceği düşünülüyor. Bunlardan ilki; kansere neden olan gen mutasyonlarını düzelterek hastalığı ortadan kaldırılması, diğeri ise; bağışıklık sistemi hücrelerinin yapısını değiştirerek kanser hücrelerine daha etkili saldırmalarına imkân tanınması. Şu anda her iki durum için de ayrı ayrı çalışmalar yürütüldüğünü belirtmek gerek.

CRISPR-Cas9'un AIDS ve kanserin yanında gelecekte kalp hastalıkları, görme kaybı, anemi, kas erimesi, Hepatit B, yüksek kolesterol ve temelinde tek gen mutasyonu yatan daha birçok hastalığın da önüne geçmesi bekleniyor.

'ÖZEL' TASARIM BEBEKLER
CRISPR'ın genetik hastalıkların önlenmesi dışında farklı amaçlarla kullanımı şu anda birçok ülkede yasaklanmış durumda. Fakat ileride bu yasak ortadan kalktığında CRISPR-Cas9'un gerçekleştirebileceği birkaç farklı durum da ortaya çıkabilir.

Daha önce de belirtiğimiz gibi, CRISPR genleri kesmenin yanında ekleme ve düzenleme de yapabilen bir araç. Bu, CRISPR-Cas9'un eğer doğru koordine edilebilirse, insan genlerinde istenilen değişimleri gerçekleştirebilecek bir mekanizma olduğu anlamına da geliyor. Şu anda sistem bunu gerçekleştirebilecek kadar gelişmese de bu değişiklikler insan embriyosunda yapıldığında bilim insanları hastalıkları önlemenin yanı sıra embriyonun cinsiyetini, yüz yapısını, göz rengini, boyunu ve diğer fiziksel özelliklerini kendi elleriyle belirleyebilecek. Kısaca bilim insanları, bir nevi, 'özel tasarım bebekler' üretebilecek. Bunun yanında CRISPR-Cas9 eğer ileride geliştirilirse 'Kaptan Amerika' serisinde karşımıza çıkan olağanüstü güçlü, hızlı, dayanıklı ve tabii ki kaslı süper askerlerin ortaya çıkışını da sağlayabilecek bir potansiyele sahip. Tabii, bunlar CRISPR-Cas9'un şu anki yetenekleri göz önüne alındığında yakın zamanda gerçekleşmesi pek olası görülmeyen öngörüler.

Şimdiye kadar sistemin hep olumlu yönlerinden bahsettik. Gelgelelim, bilim insanlarının, her yeni bilimsel buluşta olduğu gibi, CRISPR-Cas9 ve potansiyel kullanım alanları hakkında birkaç endişe yaratan düşüncesi de var.

UYGULAMANIN ETİK BOYUTU
CRISPR uygulaması hakkında sorgulanan ilk konu insan genlerinin üzerinde kullanımının ne kadar etik olduğu. İstanbul Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü'nden Prof. Dr. Eda Tahir Turanlı tek gen bazlı değişikliklerin etik bir sorun oluşturduğunu düşünmediğini belirtse de eğer CRISPR-Cas9 tasarlanmış bebekler gibi bir durumu ortaya çıkarmak için kullanılırsa etik sorunlar doğacağını belirtiyor. Prof. Dr. Turanlı, ayrıca, kanser, kalp-damar hastalıkları, psikolojik sorunlar, nörolojik hastalıkların kalıtımla nesilden nesle aktarılsa da sadece genlerdeki yatkınlardan dolayı değil, daha tam olarak belirlenemeyen diğer gen-çevre etkileşimleriyle de ortaya çıkabilen karmaşık hastalıklar olduğunu vurguluyor ve önüne geçmenin sadece bir genin düzenlenmesiyle mümkün olamayacağını savunuyor.

Manchester Üniversitesi Klinik Embriyoloji ve Kök Hücre Biyolojisi Bölümü'nden Prof. Daniel Brison da CRISPR-Cas9'un insan üreme hücrelerinde uygulandığında yapılacak değişikliklerin nesilden nesle aktarılabilme ihtimali olduğu için yöntemin etik boyutunun göz önünde bulundurulması gerektiğini bildiriyor. CRISPR-Cas9 gibi bir aracın insan embriyosu üzerinde kullanılarak genetik hastalıkların ortadan kaldırılmasının dâhice bir fikir olduğunu belirten Prof. D. Brison, ayrıca uygulamanın şimdiye kadar %100 başarı sağlayamamış olmasının insan genleri üzerinde uygulama gerçekleştirilmeden önce uygulamanın kesinlik oranının arttırılması ve üst düzey güvenlik önlemleri alınması gerekliliği doğurduğunu da vurguluyor.

ABD Ulusal Bilim Akademisi ise geçtiğimiz yıl yaptığı açıklamada embriyoda genetik değişiklikler yapılmasının ancak genetik hastalıkların tedavisi için kullanılabileceğini; sperm, yumurta ve embriyo hücrelerinde yapılan değişikliklerin genetik aktarımla gelecek nesillere aktarılacağı için etik açıdan uygun olmayacağını vurgulamıştı. Tekniğin en önemli risklerinden birinin DNA'nın hedeflenmiş bölgelerinin dışında farklı bölgelerde değişikliklere neden olma ihtimali bulundurması olduğunu bildiren kurum, bu durumun hedef dışı tehlikeli mutasyonların ortaya çıkmasına neden olabileceğini belirtiyor.

TÜM BU BİLGİLER IŞIĞINDA…
Uzun yıllar boyunca genler üzerinde değişik yapmak için kullanılan başarısız ışın uygulamalarının ardından keşfedilen CRISPR-Cas9'un insanlığın geleceğini etkileyecek bir genom düzenleme aracı olduğunu söyleyebiliriz. Bakteri aktivitelerini incelerken insan genleri üzerinde neler gerçekleştirebileceği şans eseri keşfedilen CRISPR-Cas9'un, yaşanan tüm etik tartışmalara rağmen, ileride bilim dünyasında daha birçok gelişmenin önünü açacağı Prof. Jennifer Doudna ve Prof. Emmanuelle Charpentier'in başını çektiği birçok bilim insanına göre aşikâr.

Bilim insanlarının genom üzerinde spesifik değişiklikler yapmasına imkân tanıyan ve mutasyonun gerçekleştirileceği alanın nokta olarak belirlenebilmesini sağlayan bu aracın gelecekte gelişerek daha ekonomik, daha hızlı ve daha güvenilir bir tedavi yöntemine dönüşmesi öngörülüyor. CRISPR-Cas9'un önümüzdeki yıllarda daha da geliştirilerek AIDS, kanser vakaları, kalp-damar hastalıkları, körlük gibi genetik hastalıkların tedavisini sağlaması da bekleniyor.

Tüm bunları göz önünde bulundurursak; CRISPR-Cas9'un insanoğlunun geleceğini baştan yazacak kadar köklü değişimlere neden olacağı ön görülmese de önümüzdeki yıllarda 'homo sapien' yaşamını büyük oranda etkileyebilecek bir potansiyele sahip olduğunu belirtebiliriz. Bu noktada arkamıza yaslanıp bu aracın gelişimini izlemek ve yaşananları gözlemlemek dışında yapacağımız pek de bir şey kalmıyor sanırım. Ha, pardon. Araştırmayı gerçekleştiren bir bilim adamı ya da araştırmalarda kullanılmak üzere gönüllü olmuş bir bireysek olay başka tabii...

CRISPR İLERİDE BİR STANDART HALİNE GELİR Mİ?
Yeni ortaya çıkan her tedavi yöntemi gibi CRISPR-Cas9'un da ileride gelişerek ve yaygınlaşarak standart bir tedavi yöntemi haline gelip gelmeyeceği bir merak konusu. İstanbul Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü'nden Prof. Dr. Eda Tahir Turanlı, dünyada yaklaşık 350 milyon insanın tek-gen mutasyonlarına (patolojik varyantlar) bağlı hastalıklar taşıdığını ve bu mutasyonların 10 bin civarında farklı hastalığa neden olduğunu vurguluyor. 1990'lardan bugüne sadece iki tane onay almış gen terapisi gerçekleştirildiğinin altını çizen Prof. Dr. Turanlı, bu nedenle CRISPR'ın yakın zamanda dünya üzerindeki tüm hastalar üzerinde uygulanabilecek bir yöntem olduğunu düşünmediğinİ fakat yöntemin umut verici olduğunu belirtiyor.

BİZE ULAŞIN